化学药物中的有机杂质也称为有关物质。

　　这种杂质通常具有与活性成分相似的化学结构。对其来源和去向的分析，以及准确有效的控制，是化学仿制药药学研究的重点项目之一。

　　化学杂质是指化学药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。任何影响药物纯度的物质都可以称为杂质。杂质的分析和控制是保证用药安全有效的基础。

　　因此，杂质研究在仿制药药学研究中占有重要地位，对其是否进行全面、准确的分析和控制，直接关系到药品的质量可控性和安全性。

　　化学药物中的杂质根据其理化性质一般可分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂。其中，有机杂质也称为有关物质。

　　这些杂质通常具有与活性成分相似的化学结构，并可能具有一定的生理活性。对其来源和去向的分析，以及准确有效的控制，是化学仿制药质量研究的关键。

　　原料药的工艺杂质可能来源于起始原料、从起始原料及其后续反应物引入的杂质、中间体、副反应产物及其后续反应物、反应中使用的有机试剂等。以硼替佐米为例，结合其制备工艺，探讨原料药工艺中杂质的分析和控制策略。

　　原材料及其引入的杂质

　　结合工艺路线，硼替佐米的主要起始原料包括L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡喃锌羰基-L-苯丙氨酸或氨基保护的苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯。

　　L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由异丁基硼酸和蒎烷二醇反应得到，然后再进行卤代和氨基取代，通常使用其三氟乙酸盐。

　　结合制备工艺，其主要有机杂质包括:起始原料蒎烷二醇和异丁基硼酸、中间体异丙基硼酸蒎烷二醇酯、卤代化合物、异构体杂质D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、降解可能产生的异戊胺等。

　　起始原料的手性中心将直接带入成品，其异构体杂质可能继续反应生成成品对映体R，S-硼替佐米和非对映体S，S-硼替佐米，因此异构体杂质应作为关键质量控制项目。

　　N-吡喃锌羰基-L-苯丙氨酸通常通过L-苯丙氨酸(例如甲酯、三甲基甲硅烷基酯)的酯化，然后与吡嗪2-甲酸酯反应获得。

　　结合制备工艺，分析了主要有机杂质:起始原料L-苯丙氨酸和吡嗪2-甲酸酯、中间体L-苯丙氨酸酯、副产物苯丙氨酸二聚体、异构体杂质N-吡喃锌羰基-D-苯丙氨酸等。

　　原料的手性中心也直接带入成品，异构体杂质应作为重点杂质控制。

　　该工艺中常用的氨基保护的苯丙氨酸是N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，它是通过L-苯丙氨酸与Boc酸酐的酰化反应得到的，其异构体也应作为关键杂质进行控制。

　　吡嗪2-甲酸酯是一种成熟的工艺，可通过2-氰基吡嗪的氧化或吡嗪二羧酸的脱羧制备，其可能的杂质包括起始原料和吡嗪羧酸酯。

　　硼替佐米结构复杂，起始原料本身也是成品的重要工艺杂质。同时，蒎烷结构在医药工业中应用很少，成品的手性中心都是从起始原料引入的。

　　因此，基于源头控制的理念，原料药生产企业如果采购原料，应严格筛选和审核供应商，充分了解供应商的制剂工艺，分析原料的关键质量属性，特别是原料及其杂质在后续工艺中的转化和去除，从而建立原料的内控标准。

　　杂质的研究贯穿于药物研发的全过程，在药物的整个生命周期中需要不断更新。有机杂质是化学药物杂质的主要来源之一，有机杂质的控制也是仿制药研发的重点和难点。随着质量控制理念的转变，“质量源于设计”的理念被广泛认可和采纳，对杂质的控制不能再单纯依靠质量标准中有关物质的检查。