莫匹拉韦

背景

EIDD-2801的早期研究是University of North Carolina，Vanderbilt University和Emory University的合作研发成果。默克药厂将和Ridgeback Biotherapeutics这个小型生物公司合作开发这种药物，Ridgeback Biotherapeutics已经获得了EIDD-2801开发特许权。 在人细胞和小鼠中的实验显示，EIDD-2801作为广谱口服抗病毒药物， 具有针对多种冠状病毒:SARS-CoV, MERS-CoV和抗SARS-CoV-2的预防或治疗作用。

产品描述

EIDD-2801是核糖核苷类似物EIDD-1931的口服生物可利用的前药。 EIDD-2801具有针对流感病毒和多种冠状病毒（例如SARS-CoV-2，MERS-CoV，SARS-CoV）的广谱抗病毒活性。 EIDD-2801具有治疗COVID-19以及季节性和大流行性流感的潜力。

莫那比拉韦
莫那比拉韦（Molnupiravir），又称为EIDD-2801/MK4482，是一种核糖核苷类似物，可抑制多种RNA病毒的复制，包括SARS-CoV-2。EIDD-2801是抗病毒化合物EIDD-1931的口服形式；它可以作为药丸服用，并能被适当吸收，然后进入肺部。
莫那比拉韦是一种口服药物，通过在体内的代谢而被活化。当它进入细胞时，它被转化为类似RNA的构成单元。在第一阶段，称为RNA聚合酶的病毒复制机器将这种构成单元整入SARS-CoV-2的RNA基因组。然而，与延缓病毒RNA聚合酶的瑞德西韦不同的是，莫那比拉韦并不直接干扰这种病毒复制机器的功能。相反，在第二阶段，这种类似RNA的构成单元与病毒遗传物质的构成单元相连接在一起。论文第一作者、Cramer实验室的博士生Florian Kabinger说，“当病毒RNA随后被复制以产生新的病毒时，它包含许多错误，即所谓的突变。结果就是这种病原体不能再增殖了。”
抗病毒候选药物molnupiravir(黄色)被整入病毒RNA，在那里它导致突变(紫色)，最终阻止病毒复制，图片来自MPI f. Biophysical Chemistry/ Florian Kabinger, Christian Dienemann and Patrick。
莫那比拉韦似乎还能引发其他RNA病毒的突变，防止它们进一步传播。Höbartner说，“这种化合物有可能被用来治疗许多病毒性疾病。莫那比拉韦有很大的潜力。”目前，这种有前途的候选药物正处于3期临床研究中，它正在大量的患者身上进行测试。莫那比拉韦是否可以安全地被批准为药物，可能将在今年下半年宣布。美国政府已经很乐观，最近已经获得了大约170万个剂莫那比拉韦，价值超过10亿美元。

抗病毒性

EIDD-2801可抑制多种RNA病毒的复制，包括SARS-CoV-2（COVID-19的致病因子），通过两种不同冠状病毒（SARS-CoV1和MERS）的动物研究，证明EIDD-2801可以改善肺功能、减少体重减轻并减少肺中的病毒量。除了针对冠状病毒的活性外，在实验室研究中，EIDD-2801还显示出针对季节性流感、呼吸道合胞病毒、基孔肯雅病毒、埃博拉病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和东部马脑炎病毒的活性。

合成方法

莫诺拉韦的合成起始于尿苷，通过5步反应合成。具体合成路线如下：
首先，将尿苷中的两个仲醇（3.1）在丙酮中使用2,2-二甲氧基丙烷在硫酸催化的作用下保护成Acetonide（缩丙酮）。动态结晶、用三乙胺淬火，随后加入正庚烷，以91%的收率在公吨级规模上得到了缩丙酮产物。然后引入5′-异丁酰基（使用异丁酸酐、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和乙酸乙酯），生成酯3.2，并以乙腈溶液形式进行下一步处理。从乙酸乙酯到乙腈的溶剂转换消除了储存过程中产物沉淀的风险，并略微提高了后续步骤的反应速率。中间体3.2上尿嘧啶环的C4羰基通过2步转化为相应的肟（3.4）。首先使用由1,2,4-三唑、二异丙基乙胺和三氯化磷在乙腈中原位生成的三唑磷酸试剂活化酰胺羰基。由于1,2,4-三唑在N1/N2（所需位置）和N4（非所需位置）均具有亲核性，反应初期生成了三唑异构体混合物，但在过量三唑的作用下，几小时内转化为热力学上更稳定的所需异构体（比例>99:1）。使用水作为反溶剂进行结晶，得到三唑中间体3.3，在两步过程中以92%的收率得到。随后的处理包括使用水溶性羟胺处理，直接在加入水后进行结晶，以91%的收率得到最终的肟3.4。最后，在酸性条件下（HCl、水和MeCN）去除缩丙酮保护基，得到Molnupiravir（3）。这一去保护步骤需要进行大量优化来最小化酸敏感的酯和肟官能团的水解。最终的活性药物成分通过缓慢加入乙酸乙酯进行结晶获得高纯度产品，总收率为76%（从尿嘧啶5步中得到57%）。

体内活性
EIDD-2801（50-500 mg / kg;口服；每12小时3天）具有很强的抗病毒作用，能够预防SARS-CoV复制和疾病。

药理作用

EIDD-2801是一种与瑞德昔韦(Remdesivir) 相似的化合物，两种药物都是通过模拟核糖核苷酸(RNA分子的主 要成分)来发挥作用。当病毒复制过程中，这些药物的分子可以掺入病毒RNA链，替代某些病毒原有正常复制时产生的核酸碱基序列，引起病毒复制的核酸序列发生错误，这些致命性核酸排列错误的不断积累，也就是差误突变，最终能阻止病毒复制，扩增和传播。

生物活性
Molnupiravir (EIDD-2801, MK-4482) 是一种口服生物活性的核糖核苷类似物β-d-N4-hydroxycytidine (NHC; EIDD-1931)的前药，具有广谱的抗病毒活性 antiviral activity 对抗 SARS-CoV-2、MERS-CoV、SARS-CoV 和 COVID-19的病原体。

靶点