非奈利酮
Finerenone (BAY 94-8862)
| 中文名称 | 非奈利酮 |
|---|---|
| 英文名称 | Finerenone (BAY 94-8862) |
| 别名 | 非奈利酮 | 化合物FINERENONE |
| Cas No. | 1050477-31-0 |
| MDL No. | MFCD29047135 |
| 精确分子量 | 378.16919 |
| Smiles | CCOC1=NC=C(C)C2=C1[C@@H](C(=C(N2)C)C(=O)N)C1=C(OC)C=C(C#N)C=C1 |
| 密度 | 1.29±0.1 g/cm3(Predicted) |
|---|---|
| 信号词 | Danger |
| 沸点 | 554.7±50.0 °C(Predicted) |
| 运输要求 | 常温运输 |
| 特性 | * |
| 水溶解性 | DMF: 10 mg/ml DMSO: 3 mg/ml Ethanol: insol PBS (pH 7.2): insol |
| 符号 | GHS08,GHS06 |
| 存储要求 | 2-8°C储存,避光,干燥 |
简介
非奈利酮是一种新型的盐皮质激素受体拮抗剂，具有延缓慢性肾脏病进展的作用。部分人可能知道另外两种盐皮质激素受体拮抗剂：利尿剂类降压药螺内酯，还有依普利酮。而非奈利酮是它们的同胞兄弟，继二者之后刚问世的第三代盐皮质激素受体拮抗剂。
作用机制
盐皮质激素受体，是导致尿蛋白升高、肾功能恶化的原因之一。
盐皮质激素受体可由醛固酮升高等因素而过度激活，引起钠潴留、升高血压、促进肾脏炎症、加速肾脏纤维化（肾衰竭）。
对盐皮质激素受体进行拮抗，来改善炎症和纤维化，是近年来肾病学界重点研究的一个治疗靶点，而非奈利酮最先取得真正突破。
用途
非奈利酮是首个非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂，可用于糖尿病肾病、慢性肾病及终末期肾病的治疗，可减轻患者的蛋白尿，提高肾小球的滤过率。
生物活性
Finerenone (FIN, BAY 94-8862) 是一种高度选择性的、口服活性的 mineralocorticoid receptor (MR) 的非甾体拮抗剂，IC50值为18 nM。Finerenone 具有研究诸如2型糖尿病和慢性肾脏病等心肾疾病的潜力。
靶点
| Target | Value |
| MR (Cell-free assay) | 18 nM |
合成方法
非奈利酮的合成方案：首先，在Knoevenagel缩合条件下，将苯甲醛20.1与乙酰乙酰胺缩合，得到高收率未确定结构的酮类化合物20.2。与此同时，吡啶基氯化物20.3在高温强碱条件下处理，随后在低温下用强酸处理，得到可过滤的吡啶酮固体20.4。将20.2加入20.4的加热异丁醇溶液中，发生缩合-环化反应，得到含氮杂环化合物20.5，收率较高。在酸性条件下用1,1,1-三乙氧基乙烷处理吡啶酮，实现其向相应乙醚的转化。部分非奈利酮的合成方法通过色谱分离外消旋体20.6，而最近的一项专利报道了使用酒石酸衍生盐进行经典拆分。在一个实例中，将20.6与对甲苯酰基-d-酒石酸在乙醇和水中的混合溶液中反应，得到78%对映体过量的目标对映体，通过在乙醇和水中的再悬浮将其纯化至99%对映体过量，最终得到20.7，产率约41%。用碳酸钠调节水和乙醇中的pH值，得到97%收率的非奈利酮游离碱(20)。
体内研究
Finerenone (BAY 94-8862) lowers albuminuria by >40% and significantly reduces systolic blood pressure (SBP) in Munich Wistar Frömter (MWF) rat.
| Animal Model: | Twelve-week-old MWF rat |
| Dosage: | 10 mg/kg |
| Administration: | P.o.; daily for 4 weeks |
| Result: | Significantly reduced SBP in MWF rats; led to a significant reduction (>40%) in albuminuria in the MWF model. |
| Animal Model: | Twelve-week-old MWF rat |
| Dosage: | 10 mg/kg |
| Administration: | P.o.; daily for 4 weeks |
| Result: | Significantly reduced SBP in MWF rats; led to a significant reduction (>40%) in albuminuria in the MWF model. |
副作用
超过1%的患者会发生高钾血症、低血压和低钠血症、瘙痒、肾小球滤过率降低等。
